◇◇新语丝(www.xys.org)(newxys6.com)(groups.google.com/group/xinyusi)◇◇ 从“癌灵一号”到“哈尔滨方案”，一段历史真相的还原 作者：棒棒医生 急性早幼粒细胞白血病（APL）是急性髓系白血病（AML）的一个亚型，由于 其发病和诱导治疗过程中极易发生出血和栓塞而引起死亡，使其成为急性白血病 中最为凶险的一种。近三十年来，由于全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷 （ATO）疗法的发明和推广，APL的结局发生了颠覆性的改变，一举成为基本不需 要造血干细胞移植就能治愈的急性白血病。 ATRA和ATO疗法因为分别开创了白血病诱导分化和肿瘤凋亡治疗的新纪元而 被美国第50届血液学会（ASH）评选为自1960年以来50年中血液病学的11件“大 事”之二。 这两个针对APL的疗法是20世纪中国医学所做出的不多的具有国际一流水准 的重大原创性成果，被誉为诺奖级的成果。 遗憾的是，其中ATO疗法由于年代久远和种种复杂的原因，导致发明人和主 要贡献者认定不清，迄今在当事人（多位已经去世）和医史学界仍然充满了争议。 本文以文献证据为主，结合少量当事人的口述事实，努力还原这一段极为重 要的近代医学史的真相。 一、癌灵一号注射液的发明 ATO注射液的前身是哈医一院发明的“癌灵一号”注射液，没有这个发明， 就没有后来砷剂治疗白血病的艰难探索和最终“哈尔滨方案”的发明。“癌灵一 号”是这段历史的起点和基石。 1965年1月27日，中共中央批准了卫生部党组《关于城市组织巡回医疗队下 农村配合社会主义教育运动进行防病治病工作的报告》；6月26日，毛泽东主席 做了著名的“六二六指示”，“把医疗工作的重点放到农村去”。 在这样的时代背景下，哈医大附属第一医院（以下简称哈医一院）组织了多 批下乡巡回医疗队。1969年，派往林甸县民主公社的医疗队专家之一外科赵廷忠 医师在巡回医疗过程中发现，他以前治疗过的被判为晚期预后不佳一名食道癌患 者仍然生存状况良好，进一步了解发现，该病人服用了一种民间偏方，含蟾酥、 砒石和轻粉。医疗队的一名药师韩太云对此偏方极感兴趣，当他因为参加学习班 回哈尔滨后，就利用哈医一院的药剂科和动物室的条件，对此偏方进行拆方动物 实验，于1971年3月将此偏方改造成不含蟾酥（因蟾酥提取困难，且不溶于水） 的注射液，命名为“713注射液”。后因广泛用于各种癌症，又称为“癌灵一号” 注射液。 韩太云改造民间偏方，发明癌灵一号注射液的说法有1998年黑龙江医学会发 给中华医学会的函件和医院院志，以及多位尚健在的哈医一院知情人为依据，比 较可靠。 https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/0pdJWXedydt7GEMLial6x3G4Hj8VibJZeeoMXbDOw9bcaOlAOKsFxBWEpliblS1fH4icBqPfhMrmiaocegaqA6ibhpVw/640?wx_fmt=png&tp=webp&wxfrom=5&wx_lazy=1&wx_co=1 还有另一种说法：713注射液是由来自黑龙江省人民医院的荣秀成药师根据 偏方在林甸卫生院改造成713注射液的。但是，荣秀成药师回省医院后没有继续 使用该药，也没有发表过任何文章。而依常理判断，当时（1971年）的农村卫生 院不具备制备注射液的基本条件（现在的卫生院仍然不具备）。 第三种说法是：黑龙江省卫生厅听说林甸卫生院713注射液的治癌疗效后， 于1972年秋派哈医一院张亭栋任组长一行5人的专家组去调查，带回该注射液， 进行进一步的动物和临床实验，最终发明了去掉蟾酥和大部分轻粉的改良“癌灵 一号”。这一说法除了上述同样理由外，尚与2009年最高法对孙鸿德专利权纠纷 案的的民事裁定书相矛盾。最高法已经查明，哈医一院早在1972年1月就开始了 “癌灵一号”的生产，不可能1972年秋天才派张亭栋专家小组去调查。 因此，韩太云药师改造民间偏方发明癌灵一号注射液应该是唯一的真相。 二、砷剂治疗白血病的二十年探索 “癌灵一号”发明以后，哈医一院以之进行各种癌症（实体瘤、白血病等） 的治疗。一种仅有个案而没有确实临床证据的“新药”能够被广泛应用于各种癌 症，在那个缺医少药的时代背景里是可以理解的。它用于治疗白血病根据文献， 至少在1973年就开始了。 哈医一院的内科血液组、中医组以及药剂科、检验科、儿科等科室医生开始 砷剂（癌灵一号）治疗白血病的探索是从慢性粒细胞白血病着手的，到1973年， 他们发表了第一篇文章，报道了6名慢粒病人的治疗结果。治疗方法是癌灵一号 加中药辨证以及部分小剂量化疗，获得了临床症状缓解、外周血液学改善的效果。 1931年，美国康奈尔医学院的Forkner和Scott医生已经就砷剂（Fowler氏液） 治疗慢粒白进行了严谨的临床试验研究，结论与哈医一院1973年的至少相同。因 此，哈医一院1973年的砷剂治疗慢粒白不具有创新的意义，它只是中国医生重启 砷剂治疗白血病研究的一个信号。 哈医学者们逐渐把砷剂治疗对象从慢粒白扩展到各种类型的急性白血病，效 果并非满意，砷剂的特殊作用没有充分显现出来，疗效低于同时期的单纯化疗。 原因是，没有和化疗以及中医辨证分开；更重要的是，没有就白血病的亚型进行 严格的分组对照治疗。 所以，尽管哈医学者们在1978年至1990年间发表了多篇文章（1978年哈医一 院中医科和检验科集体署名发表的《癌灵一号结合中医辨证施治治疗急性粒细胞 白血病临床阶段总结》是其中最早的一篇），报道了癌灵一号结合中药辨证和化 疗（1985年-1990年以AOAP方案为主）治疗急性白血病数百例，未能以明确的对 比数据证明砷剂对APL具有卓越的疗效。 但无论如何，中医科（其他如血液科、儿科等均非主要参与者）学者们在漫 长（1973-1990）的探索中发现了以下的事实： 虽然癌灵一号结合化疗治疗APL的血液学CR率不高于单纯化疗，但在长期存 活的病例中，APL病人比较突出：1974年-1985年间用癌灵一号+中药辨证治疗APL 共32例，CR率不算高（59%），而长期存活5年以上者多达16人（50%）。这提示， 砷剂可能对APL才具有卓越疗效。 该发现早在1978年就有了萌芽，一位董姓APL病人于1974年发病，经癌灵一 号和化疗后，到1978年已经存活4年（迄今仍健在）。 但这一个案不能证明ATO治疗APL的显著疗效。哈医中医科似乎也没有形成共 识，因为1990年张亭栋等报道，哈医一院中医科1986年-1990年用AOAP（癌灵一 号+化疗）方案治疗AML110例，对APL（即M3）的疗效并不优于慢粒急变、M6、M5 和M1等亚型。 直到1991年，孙鸿德等回顾总结中医科近20年的病例资料，才真正达成明确 共识，癌灵一号对APL有特殊的疗效。根据发表的文献，主要贡献者依次是孙鸿 德、马玲、胡晓晨、张亭栋、荣福祥、王欣华、李金梅、冯秀芹等，让我们记住 他们的名字。 三、哈尔滨方案的发明 砷剂治疗白血病有一百多年的历史，因为更有效的化疗药物的出现而被淘汰。 但哈尔滨方案却是与前人“砷剂治疗白血病”不同的原创性发明，它的原创性在 于两点：ATO只对APL有显效、ATO大剂量28天方案是疗效的基础。 如上所述，ATO只对APL有显效，这是哈医一院学者们通过20年的漫长探索才 逐渐认识到的，大概在1991年达成共识。 为什么要花20年的时间才认识到这一结论呢？主要原因是砷剂使用的具体方 案不明。 最早的砷剂用法是小剂量，每日4-8毫克，达到完全缓解往往需要百日以上 （如最早的一例董某芝，是4毫克每日，142天达到完全缓解）。这样的疗效与化 疗相比完全处于劣势。 幸运的是，中医科医生们慢慢摸索到了最佳用法：用静脉滴注代替静脉推注， 用大剂量代替小剂量，如此，平均28天就可以达到完全缓解。 这种大剂量28天的方案就是所谓的哈尔滨方案，一直到今天，仍然是中外指 南里推荐的最佳方案（如图）。 https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/0pdJWXedydt7GEMLial6x3G4Hj8VibJZeew7r4Zian5Bib7cmHxslVFjQAZ7wcvFZO4yPeXibY6hUe8riaJNZW9UO0WA/640?wx_fmt=png&tp=webp&wxfrom=5&wx_lazy=1&wx_co=1 哈尔滨方案最早大约在1983年就有了雏形。1983年，胡晓晨报道过4例单用 癌灵一号治疗AML获得完全缓解的病例，4例AML中有3例是APL，其中一例M3用药 32天后获得CR，另一例M2 29天获得CR。与之前动辄百日以上的疗程相比，已经非 常接近28天方案了。 1991年-1996年，哈医一院中医科和血液科的孙鸿德、胡晓晨、张鹏等医生 发表的文章中，哈尔滨方案均已成型。我们有理由相信，哈尔滨方案是哈医一院 中医科医生们长期探索水到渠成的结果，非一人一时的灵感突现。其中，胡晓晨 居功至伟。 四、哈尔滨方案的完善 1992年，哈医一院血液科张鹏团队对ATO治疗APL的方案进行了纯粹现代医学 的研究，完全摒弃了中医辨证等混杂因素，同时，对APL初治和经ATAR治疗后复 发病例进行了分组研究，得到CR率73.3%，总有效率90%的优越疗效。并指出， ATO与ATRA之间无交叉耐药，这为以后ATO与ATRA联合形成双诱导方案提供了最初 的证据。同时，张鹏团队还通过骨髓细胞学和细胞培养等进行了机制的研究，第 一次明确指出ATO治疗APL的机制是诱导缓解和诱导凋亡。 张鹏团队的研究为哈尔滨方案画上了一个完美的句号，这一方案从此走向世 界，并为全世界的血液科医生所重复验证，造福全人类，挽救了数以百万计病人 的生命。 综观从“癌灵一号”到“哈尔滨方案”的全过程：韩太云药师发明癌灵一号 注射液，重启砷剂治疗白血病的探索，实为开创者；哈医一院学者群体，尤以中 医科孙鸿德、胡晓晨医生为代表，在漫长的探索中发现了砷剂对APL的特殊疗效， 以及该疗效得以实现的最佳ATO用法，是关键发明人；张鹏团队进行了分组对照 和机制研究，严格证明了ATO治疗APL的卓越疗效、ATO与ATRA无交叉耐药和双诱 导机制，为哈尔滨方案的成型并获得世界认可立下了不可替代的功劳。 现代医学的进步不会停止。哈尔滨方案之后，分子机制的揭秘、双诱导方案 的建立，散叶开花，硕果累累。追踪溯源，50年前的哈尔滨学者们筚路蓝缕，在 一片蛮荒之中成功开辟新路，惠及世界人民，其丰功伟绩，实不容埋没。还原这 一段历史的真相，是医史学者不能推脱的责任。我作为医学史爱好者，抛砖于此， 敬待来者。 (XYS20220131) ◇◇新语丝(www.xys.org)(newxys6.com)(groups.google.com/group/xinyusi)◇◇