◇◇新语丝(www.xys.org)(xys4.dxiong.com)(www.xysforum.org)(xys2.dropin.org)◇◇ 通俗免疫学初探 作者：孙坤君 作者按：本文以通俗易懂的方法介绍了免疫学的概况及相关的基本概念，旨 在为科学普及贡献微薄之力。 一 、总论--------稳住阵脚的两道防线 免疫主要是指细胞外的微生物侵入到细胞内，在这前后过程中发生的作用。 当然微生物侵入到细胞内不是那么容易，它必须冲破外部防御，这包括皮肤以及 汗、泪、唾液等分泌物。 微生物穿透外部防御后，与免疫系统的细胞或产物接触，至此战斗打响。若 干细胞类型和防御分子通常存在于侵入部位或调到前线，构成“第一道防线”。 此防线在出生时就存在并在整个个体生命中改变很小，故称“先天免疫系统”， 吞噬细胞是该道防线的主力。 第二道防线是“适应性免疫系统”，当第一道防线不能清除入侵者，适应性 免疫系统便发挥作用。 第二道防线的主要特点是具有特异性、记忆机制。二者是相互联系的，一场 战斗后一定要总结，分析敌我，总结出有效的制敌方略，以便同类敌人入侵时可 快速消灭。记忆机制就是记住敌人，特异性就好像能快速制胜的特种兵，针对性 很强。当然也存在这种情况，一种病消灭后，不在出现第二次，没有二次反扑， 那么养那么多特种兵肯定不划算。所以只要有模板，知道怎么制胜，现用现制。 照样打胜仗。这叫见到鬼子再挂线，避免过度紧张，以敌人为促发机制，能有效 的避免误伤。所以免疫细胞中针对特定攻击的一般只是一小群、一小群的，只要 起到模板作用就行了。 免疫系统的分布比神经系统更加广泛，具有很大的活动性。据估计一个成人 约有10000亿个淋巴细胞，比神经系统的细胞多100倍。 二 、先天免疫系统-------------第一场真正的战役 血液中游走着大量的吞噬细胞，就好象巡逻警一样，吞噬细胞死亡更新很快， 这是巡警定期换岗，提高警戒效率。一但发现敌情，便产生趋化信号，警笛，信 号弹一样使吞噬细胞大量聚集，引入武器糖，补体等就此投入到一线战斗中。 重点区域重点防护，有单核吞噬细胞执行定点站岗的任务。其战斗能力也很 强，可将微生物包围吞入，用溶酶体消化，O2-自由基杀伤微生物。 对于那些已被病毒带坏的细胞，不能教化，就不能心慈手软。自然杀伤细胞 就扮演判官这一角色，对已腐化堕落的细胞通过穿孔素使粒酶（蛋白酶）进入细 胞，诱导细胞死亡，执行安乐死，在分辨好坏的同时总结经验产生γ干扰素，有 助于保护周围细胞免受病毒感染，起到宣传的作用。 肥大细胞和嗜碱性细胞，可释放出引起血管舒张，增加血管通透性和吸引白 细胞到脱颗粒部位的药物介质，这里起着开道车的作用，为吞噬细胞快速到达被 侵染部位提供条件。 树突状细胞是在先天和适应免疫系统相交处将抗原信息传递给T细胞处理。 其中抗原指诱导免疫应答的物质，T细胞是一种淋巴细胞。一层防线未达到最后 胜利，将得与失报告二道防线指挥以便以后战斗。 先天免疫系统的其他细胞： 嗜酸性粒细胞：起着飞虎队的作用，主要执行艰巨的任务，负责不能被吞噬 的大寄生虫等。 血小板：产生补体，转而吸引白细胞，类似于加薪刺激。 红细胞：是个红小鬼，王二小，带领顽敌进入包围圈。与附着于小的循环免 疫复合物一起进入肝脏，交给肝巨嗜细胞对付，歼灭。 三 、适应性免疫系统---------没有结束的歼灭战 适应性免疫系统包括淋巴细胞、淋巴器官和淋巴组织。淋巴细胞又分为T淋 巴细胞和B淋巴细胞。T淋巴细胞又分为辅助性T淋巴细胞和细胞毒性T细胞。前者 对B细胞生长与分化提供帮助，后者有自己的一些杀伤能力。这种的结构是优化 了的结构，既能促使别人完成任务，自己相应的也有一定的本领。B淋巴细胞主 要存在于骨髓中，主要作用为对抗原应答，产生记忆和特异。胸腺和骨髓是一级 淋巴器官，二级包括淋巴结、脾、黏膜相关的淋巴组织，鼻相关的淋巴组织，肠 道相关的淋巴组织，支气管相关的组织。 四 、免疫系统的产生与一个抗体的应用---------母亲的伟大 婴儿一般在母体已逐渐形成相应的免疫系统，在出生后由母体获得被动免疫。 例如，婴儿从产妇初乳和乳汁中获得包被婴儿胃肠道的黏膜免疫。出生后从母体 得到的免疫分解，代谢而降低，最后由自身合成。人类有五种化学上和物理上不 同类别的抗体IgG、IgA、IgM、IgD、IgE，这反映了系统的多样性、复杂性、稳 定性、一岁时婴儿的IgG、IgA、IgM水平分别为成人水平的80%、20%、75%，已经 有相当的免疫能力，人类在存在于这个复杂的星球上，必须具备这些能力。 在抗体的应用上比较成功的有单克隆抗体（mAb），1975年Kohler和 Milstein开发了一个程序，以创造生成预定的，单特异性的细胞株，这一程序已 被标准化，并被应用于对许多研究和临床工作有用的抗体的大规模制备，基本技 术包括一个无限增殖的细胞（骨髓瘤细胞）与来自被免疫动物和人的，特异的、 预定抗体生成的B细胞的融合，产生的杂交瘤细胞是无限增殖的，这解决了淋巴 细胞不能增殖的问题，并合成均一的特异性，能大量制备的（mAb），mAb已成为 标准研究试剂，并有广泛的临床应用。 五 、免疫与反免疫------压迫与反抗 这里以对病毒的免疫为例，对病毒感染的天然免疫力与通常所说的干扰素有 关，因为它们能干扰病毒的复制，一般分为四种途径完成免疫功能1.抗体阻断病 毒侵入，这就是阻断根源2.吞噬作用，这是消灭，减少进入量3.α和β干扰素， 骚扰战术4.自然杀死细胞，最后清剿。 哪里有压迫，哪里就有反抗，病原体要生存下去，它必须具有自己独特的防 御策略： 为继续停留而战：某些病原体通过细胞内栖息，模拟自身抗原，被囊化，或 改变它们的表面抗原，躲避免疫识别，迷惑对方侦察员。 躲避识别：某些病毒通过突变完成细胞表面抗原的改变，如流感病毒，这使 得免疫系统的作用很难继续，因为需要产生不断的初次应答，人与动物病毒核酸 的重组可导致主要的抗原性转变，并已知为疾病大流行的主要原因。 使免疫效益机制失活：主动出击，控制对方，进攻是最好的防守。使宿主处 于免疫抑制状态。 六 、mAb的一个应用----------一个插曲 许多肿瘤治疗包括细胞毒素药物和辐射的使用，二者都以分裂的细胞为靶， 虽然对很多病人有效，但值得注意的是不少的病人不能治愈并最终死于所患的肿 瘤。在一定程度上是由于这些制剂对正常细胞尤其是造血干细胞的毒性，使病人 能接受的化疗或辐射量是有限的。为了能增大剂量，有时将骨髓移植与化疗或辐 射结合使用。首先从癌症病人体内取出含有干细胞的血液或骨髓。然后用足够剂 量的化疗或辐射治疗病人，以杀死全部肿瘤细胞。但这些剂量可能也会杀伤所有 的造血干细胞，这时病人通过注入他们的骨髓种群恢复的干细胞而获救。由于时 常得不到完全相同的供体骨髓，所以通常给予自身骨髓。然而因为治疗前获得的 干细胞群可能已被肿瘤细胞污染，所以使用与该肿瘤相关的抗原的mAb清洗骨髓， 以使这些细胞不再回到病人体内重新形成肿瘤。这种方法已被成功地用于治疗某 些肿瘤病，包括髓性白血病。 这个过程中充分体现了有得必有失的道理。舍得，舍得，没有舍哪有得。万 事开头难，保持良好的源头状况不是很容易，但有了根源就能产生新的所需物。 这正所谓留得青山在，不怕没材烧。 七 、移植与排斥---------不打不相识 移植是二战时被用于治疗较大的伤口，所以有人说战争有时促进技术进步， 但那样的代价确实太大了。我不是好战分子，相信和平才是科学发展的沃土。 说到移植必然说到排斥，主要的移植抗原是血型和人类白细胞抗原（HLA） 系统的那些抗原，它们是多态性的，即由多个可能的等位基因编码，也就是排列 组合特别多，这样就很难找到移植的供体。 排斥是一种适应性免疫应答，对于排斥的预防，我们要解决。有问题人类就 要解决，这就是人的天性。 家族的移植：父母提供给子女的移植体至少有50%的HLA等位基因是相配的， 而由兄弟姐妹之间提供的移植体有25%的机会是完全相同的HLA等位基因。 免疫抑制：为了帮助维持移植体，通常必须利用药物抑制免疫系统，使用的 药物包括皮质类固醇，细胞毒素药物的环孢菌素A。所以骨髓移植的病人要在无 菌病房内特别护理一段时间。 胎儿是一个携带双亲的HLA等位基因的嵌合体，因此他实际上是紧密地敷着 于母体组织的异体移植体，他是如何防止被排斥的，妈妈是如何宽容他的机制仍 在深入的研究中（上帝也偏袒胎儿）。 八 、接种--------人类的智慧 接种的主要目的是通过利用无毒的抗原制剂诱导对感染性微生物的记忆应答 来提供保护性免疫力，它对产生恰当的免疫类型是很重要的，这叫防患与未然， 有备无患。 九 、免疫缺陷与AIDS发病机理------------漏洞与进化 免疫系统的成分有四种：T细胞、B细胞、吞噬细胞及补体，大多数情况下， 缺陷仅限于单一成分，这种缺陷导致对某些微生物而不是所有微生物的易感，这 体现了系统的多样性的优势，多层保护，对缺陷算是一种补救与缓冲。病人发生 反复的，非同寻常的感染是免疫功能异常及免疫缺陷的主要症状。 免疫缺陷分为两种：先天性的（体液或细胞免疫系统未能适应发育的结果）； 继发性-----获得性（其他疾病及其治疗的结果）。 继发性或获得性免疫缺陷是最普遍的免疫缺陷。主要影响吞噬细胞和淋巴细 胞功能，可由HIV感染、营养不良、衰老、细胞毒素药物治疗引起。 AIDS的发病原理是HIV感染辅助T细胞，从而损伤它们辅助其他免疫细胞的能 力，（这一招是切断后援，够狠！），也许这是人类进化的需要。 十 、超敏反应与自身免疫疾病-----过度紧张难辩敌友 免疫系统正常时以较轻或不损伤宿主组织的方式应答消灭或控制侵入的微生 物。然而，在某些情况下，免疫应答可导致严重的组织损伤。免疫系统对抗原的 过度反应常称之为超敏反应重要的是要指出这些反应是正常免疫防御机制的一部 分，并且每天发生，但超敏反应的不寻常是由于这些正常的应答是定位的，局部 细胞被大量杀死，因而它们在临床上变得很明显，这可说明集体的力量是巨大的。 自身免疫疾病有时是针对某些器官、组织的，如糖尿病、甲状腺炎。有时涉 及全身性自身免疫，如系统红斑狼疮（SLE），类风湿关节炎（RA），全身血管 炎及硬皮病。 自身免疫病在一般人群中很普遍，据估计约有 3.5%的人患病。其中妇女比 男子发生免疫病的可能性多2.7倍。但在SLE中女性与男性之比高于10：1，没想 到这也有男女不平等，男女平等事业还任重而道远呀！不过或许与女性平时太小 心有关。难道上帝有偏见？ 十一 、应用中的问题与进展-----------有问题才有进步 绝大多数的单克隆抗体（mAb）是用小白鼠开发的，虽然可作为研究和诊断 的工具，但它们不是理想的治疗剂，因为小白鼠抗体引入到人体内，将被病人的 免疫系统识别为外源物质而消灭。 解决途径：1.鼠的抗体可能被修饰成遗传上更接近人的抗体，可理解为由相 应的介绍人把抗体介绍给人体，避免发生不必要的冲突，2.可直接制人的mAb， 先通过用人免疫球蛋白基因取代小白鼠免疫球蛋白创建了产生人抗体的小鼠，再 用小鼠免疫后产生的人的抗体与骨髓瘤细胞融合，产生制造人mAb的杂交瘤。通 过人的B细胞与骨髓瘤细胞融合，已经制成了人的抗体，曾经是十分困难的，并 且通常在融合前用一种病毒感染以无限增殖B细胞，这种方法由于使用病毒并不 理想，产生的mAb的特异性是有限的，抗体的产量也很少。所以有了用小白鼠直 接制备人的mAb的方法。小鼠的命运是可悲的，为人类所利用，大多献身于人类 科学的进步，向小白鼠致敬！！ 1974年诺贝尔获得者N.K.Jerme创立的“免疫网络学说”改变了一种观念， 提出了抗抗体的疫苗，可以不用抗原制备疫苗。这为疫苗的研制与生产拓宽了道 路。 随着分子生物学技术的进展，到20世纪80年代末逐步建立起了抗体库技术， 即通过DNA重组技术克隆全套抗体可变区基因，然后表达有功能活性的抗体分子 片段，从中筛选特异性抗体的基因。这彻底改变了抗体制备的传统途径，使抗体 技术进入到一个基因工程抗体的时代。 1990年Mallinax等首次从破伤风毒素免疫的供者外围血B细胞中组建了人抗 体库，容量达10^7，并从12000个克隆中筛选出10株抗TT单抗。这是首例用抗体 库技术获得的全人源化抗体，开创了单抗制备的新纪元。 ◇◇新语丝(www.xys.org)(xys4.dxiong.com)(www.xysforum.org)(xys2.dropin.org)◇◇